ドパミンD2受容体パーシャルアゴニスト：アリピプラゾール（商品名：エビリファイ）

ドパミンD2受容体パーシャルアゴニスト：アリピプラゾール（商品名：エビリファイ）

 

幻聴や被害妄想など、精神機能に様々な障害が表れる病気として統合失調症があります。人種や性別に関係なく、100人に1人が発症すると言われる珍しくない病気です。

 

 

統合失調症では、脳内の神経伝達物質に異常が起こっています。そこで、この脳内の異常を正常な状態に近づけるために薬を使用することがあります。この時に使用される統合失調症治療薬の1つとしてアリピプラゾール（商品名：エビリファイ）があります。

 

 

アリピプラゾールはパーシャルアゴニスト（部分作動薬）と呼ばれる種類の薬です。

 

 

　ドパミンと統合失調症の関係
統合失調症では、脳内のドパミン量が多くなっています。これによって、幻聴や妄想などの症状が表れてしまいます。そこで、統合失調症の治療薬としては「脳内のドパミンの働きを抑える薬」が使用されます。

 

 

ドパミンが多くなっているために統合失調症の症状が表れるため、薬によってドパミンの作用を弱めてやります。これによって、統合失調症を治療することができます。

 

 

このドパミンが作用する受容体の1つとして、D2受容体（ドパミン2受容体）があります。統合失調症ではドパミンが多くなっているため、D2受容体が過剰に反応しています。そのため、このD2受容体を阻害すれば、統合失調症の症状を改善させることができます。

 

 

なお、統合失調症の症状としては陽性症状と陰性症状に分かれます。陽性症状では、幻覚や妄想など、本来は心の中にないものが聞こえたり見えたりします。それに対して、陰性症状では感情の減退や思考能力の減退など、本来は心の中にあるものがない状態となります。

 

 

脳内のドパミン量が多くなると陽性症状を表すようになります。そのため、ドパミンの作用を弱めるD2受容体阻害薬を投与すると、統合失調症による陽性症状を改善することができます。

 

ただし、脳内のドパミンの量が減りすぎてしまう病気としてパーキンソン病があります。そのため、ドパミンの作用を弱めるD2受容体阻害薬では、パーキンソン病のような症状を発症することがあります。これを、パーキンソン症候群と呼びます。

 

 

そこで、これらの問題点を改善した薬としてパーシャルアゴニスト（部分作動薬）があります。

 

 

　パーシャルアゴニスト（部分作動薬）とは
多くの薬は基本的に「100%活性化させる」または「完全に阻害する」のどちらかの作用となります。スイッチを切り替えるように、オンかオフの作用しかしません。これによって強力な作用を得ることができ、医薬品として病気を治療できるようになります。

 

 

先ほどのD2受容体であれば、刺激薬として「受容体を100%活性化させてドパミンは放出させる」、または阻害薬として「受容体を完全に阻害してドパミンの作用をブロックする」のどちらかになります。

 

 

そこで、薬によって受容体を100%活性化したり完全に阻害したりするのではなく、「中途半端にほどよく受容体を活性化させる薬」の創出を考えます。どれだけ薬の投与量を多くしたとしても、例えば受容体が30%程度活性化している状態で留まるような薬を開発するのです。

 

 

この薬ではどれだけ薬を投与しても、受容体の活性化が30%で留まります。そのため、統合失調症の陽性症状のようにドパミン量が多くなっている100%活性化の状態であると、この薬を投与することで受容体の活性化を30%にまで下げることができます。

 

 

それに対して、ドパミンの放出が少なくなっている0%活性化の状態では、今回の薬を投与することで30%の状態にまで受容体を活性化させることができます。そのため、パーキンソン症候群の危険性を軽減できます。

 

このように、受容体をほど良い状態にまで活性化させる薬をパーシャルアゴニスト（部分作動薬）と呼びます。今回は「30%まで受容体を活性化させる薬」を紹介しましたが、受容体を50%まで活性化する薬や70%まで活性する薬などもパーシャルアゴニストと呼ばれます。

 

 

このパーシャルアゴニストの1つとして、アリピプラゾール（商品名：エビリファイ）があります。

 

 

　アリピプラゾール（商品名：エビリファイ）の作用機序
統合失調症の陽性症状が表れる急性期では、脳内の中脳辺縁系と呼ばれる部分のドパミンが過剰になっています。そのため、このドパミンの作用を抑えるD2受容体阻害薬は陽性症状を抑えることができます。

 

 

しかし、統合失調症によってドパミンが増えているのは中脳辺縁系であり、その他の部位のドパミン量は健康な人と同じように正常な量です。

 

そのため、脳内のD2受容体を均一に阻害してしまうと、その他正常に働いているドパミンの作用を弱めすぎてしまいます。その結果、パーキンソン症候群のような副作用を引き起こしてしまいます。そこで、パーシャルアゴニストによって陽性症状を改善しつつも、副作用が表れないようにします。

 

 

このように、ドパミン受容体を適度に活性化することで統合失調症を治療する薬がアリピプラゾール（商品名：エビリファイ）です。このようにドパミン量を調節する作用から、アリピプラゾールはドパミン・システム・スタビライザ―（DSS）と呼ばれる事があります。

 

 

なお、ドーパミンパーシャルアゴニストであるアリピプラゾールを投与すると、D2受容体の活性化が約30%で留まるとされています。

 

アリピプラゾール（商品名：エビリファイ）によるセロトニン阻害作用
D2受容体の阻害作用に加えて、5-HT受容体（セロトニン受容体）を阻害すると、統合失調症の陰性症状が改善される事が分かっています。つまり、ドパミンの阻害に加えてセロトニンの作用まで阻害してしまうのです。

 

 

これを踏まえた上で、アリピプラゾールはD2受容体に対して適度に阻害（または活性化）させる作用だけでなく、セロトニンに対しても抑制作用を示します。つまり、D2受容体に加えて5-HT受容体（セロトニン受容体）の阻害作用まで併せ持つ医薬品です。

 

 

※より詳しく言うと、アリピプラゾールは5-HT受容体（セロトニン受容体）の中でも5-HT1A受容体のパーシャルアゴニスト作用を示し、5-HT2A受容体に対しては阻害作用を示します。

 

 

このように、ドパミンの作用を安定化させるだけでなく、セロトニンにまで作用することで統合失調症の陽性症状や陰性症状を改善させる薬がアリピプラゾール（商品名：エビリファイ）です。